Deficit cognitivi e markers biologici della schizofrenia?

È possibile con un semplice esame del sangue capire cosa fare per trattare le malattie psichiatriche?

Ovviamente la risposta è negativa.

La ricerca sulla eziologia della schizofrenia e, più in generale, delle psicosi avanza, tuttavia, a grandi passi attraverso intuizioni, evidenze e scoperte scientifiche. L’obiettivo dei ricercatori è quello di identificare strumenti di valutazione capaci di evidenziare specifiche sottogruppi di pazienti, al fine di garantire una diagnosi e una terapia mirata, una terapia individualizzata.

Lo studio del gruppo di Kim Q Do, coordinato da Ines Khadimallah si pone nel panorama scientifico come un importante passo in avanti per l’identificazione di terapie mirate alla cura di specifici sottogruppi di pazienti affetti da schizofrenia.

Khadimallah I, Jenni R, Cabungcal JH, et al. Mitochondrial, exosomal miR137-COX6A2 and gamma synchrony as biomarkers of parvalbumin interneurons, psychopathology, and neurocognition in schizophrenia. Mol Psychiatry. Published online October 22, 2021:1-13. doi:10.1038/s41380-021-01313-9

Il loro lavoro pubblicato nella rivista Molecular Psychiatry del mese di ottobre 2021, condotto su modelli animali, ha il merito di dare una spinta significativa alla ricerca scientifica sui modelli umani, proprio in questo ambito: la scoperta di marker biologici dei disturbi psichiatrici.

Cosa afferma questa ricerca

Il gruppo di ricerca Synapsy ha dimostrato che la gravità dei sintomi schizofrenici è fortemente associato alla presenza di alcuni biomarcatori ematici associati alla disregolazione cellulare dei mitocondri neuronali. Cioè hanno evidenziato che alcune molecole specifiche si possono trovare nel sangue di un gruppo di pazienti affetti da schizofrenia e che possono avere concentrazioni alterate, tali da indicare quel tipo di patologia.

Il gruppo di studio della ricerca lavora presso:

Centre for Psychiatric Neuroscience of the Lausanne University (UNIL) e il Lausanne University Hospital (CHUV), National Centre of Competences in Research Synapsy (Synapsy)

Nella rubrica “Neuroscience News” del giornale online TechnologyNetworks vengono sintetizzati gli aspetti principali dello studio. Nei paragrafi sottostanti sono stati tradotti gli elementi essenziali delle news (vedi riferimenti bibliografici).

Attualmente si ritiene che i sintomi psicotici siano fortemente associati a un incremento dello stress ossidativo, che coinvolge particolari tipi di neuroni, soprattutto i cosiddetti neuroni PV (parvalbumina; neuroni inibitori che esprimono la proteina parvalbumina). Questa alterazione porta a una disfunzione della attività della corteccia cerebrale prefrontale, una regione del cervello che è coinvolta nel sistema cognitivo.

Questo studio è stato pubblicato nel giornale Molecular Psychiatry. Ha investigato i meccanismi biochimici che sono responsabili della produzione di due molecole la miR-137 e la COX6A2, che possono essere individuate nel sangue. La valutazione di queste due molecole nei pazienti affetti da psicosi permette di determinare due sottogruppi di pazienti con differenti di gravità dei sintomi, di deficit cognitivi e di funzionamento nella vita quotidiana.

Stress ossidativo e schizofrenia.

Il ruolo centrale dello stress ossidativo.

I mitocondri sono dei piccoli organelli presenti nelle cellule; sono responsabili nel produrre l’energia necessaria per il funzionamento cellulare. Per fare ciò utilizzano l’ossigeno e rilasciano al termine del processo respiratorio molecole molto tossiche denominate “radicali liberi”. Queste molecole devono essere eliminate rapidamente per evitare il danno irrimediabile dell’ossidazione (“lo stress ossidativo”). Il sistema antiossidante ha questa funzione. Il cervello è un importante produttore di radicali liberi ed è molto sensibile all’alterazione del sistema antiossidante.

Nei pazienti schizofrenici è stata dimostra una notevole riduzione del glutatione, un aminoacido essenziale antiossidante prodotto dal corpo umano. La riduzione e l’alterato equilibrio tra radicali liberi e antisossidante porta, tra le altre conseguenze, all’alterazione dei neuroni PV che sono un particolare tipo di neurone direttamente coinvolto nelle funzioni cognitive.

Per approfondimenti sulla sintesi e sul meccanismo di azione  del glutatione si consiglia la lettura dei seguenti articoli scientifici:

Lu SC. Glutathione synthesis. Biochim Biophys Acta. 2013 May;1830(5):3143-53.

Diaz-Vivancos P et al. Glutathione–linking cell proliferation to oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2015 Dec;89:1154-64.

Mytilineou C et al. Glutathione depletion and oxidative stress. Parkinsonism Relat Disord. 2002 Sep;8(6):385-7.

Come riconoscere l’alterazione dell’attività mitocondriale nei neuroni parvalbumina?

Grazie a studi condotti su modelli animali è stato possibile osservare che i mitocondri alterati si accumulano nei neuroni PV della corteccia prefrontale. Normalmente, questi sono eliminati o riciclati dal cosiddetto “cleaning system” , un sistema di pulizia, malfunzionante in questo caso. I mitocondri sono generalmente capaci di eliminare le loro parti danneggiate, utilizzando un meccanismo chiamato “mitofagia”. Questo processo coinvolge una serie di molecole la cui produzione è controllata da un microRNA, il miR137, che gioca un ruolo chiave nella loro regolazione.

È stato dimostrato che il livello di miR137 molto elevato in questi casi è un indicatore di stress ossidativo.

Contemporaneamente, un elemento della respirazione cellulare espresso in modo specifico dai neuroni parvalbumina, la molecola COX6A2 è ridotta. I mitocondri dei neuroni PV sono disfunzionali in seguito allo stress ossidativo e ciò può essere dimostrato attraverso l’analisi dei livelli ematici di miR-137 e COX6A2.

Prospettive terapeutiche (un MITO?).

Alcuni ricercatori hanno dimostrato che questa alterazione può essere completamente corretta da un composto antiossidante che agisce specificamente sui mitocondri, il cosiddetto MitoQ. Questo composto incrementa la sopravvivenza e la funzionalità dei neuroni PV della corteccia prefrontale nei modelli animali.

Si ipotizza che l’utilizzo di MitoQ nelle fasi iniziali della malattia schizofrenica possa essere un importante strumento terapeutico.

Verso un trattamento individualizzato grazie alla stratificazione dei pazienti.

Dall’analisi ematologica dei pazienti con diagnosi di psicosi, il gruppo di Do ha determinato i livelli del miR-137 e del COX6A2 nel cervello.

Usando queste molecole come biomarcatori, ha dimostrato che tra la grande eterogeneità dei pazienti affetti da schizofrenia ci sono due principali gruppi, quelli con e quelli senza deterioramento mitocondriale. Inoltre, le alterazioni mitocondriali sono associate a un peggioramento cognitivo con i conseguenti sintomi clinici: perdita di autonomia e ridotte competenze sociali.

I pazienti che hanno una sofferenza mitocondriale hanno sintomi clinicamente più gravi.

Lo studio ha rilevato due biomarcatori che possono consentire di selezionare uno specifico gruppo di pazienti che possoo beneficiare di un trattamento mirato al riequilibrio della attività dei mitocondri cerebrali.

“Il nostro lavoro apre la strada a una diagnosi precisa e a un trattamento precoce e individualizzato per le persone ad alto rischio clinico”, conclude Kim Do.

Riferimenti bibliografici

Khadimallah I, Jenni R, Cabungcal JH, et al. Mitochondrial, exosomal miR137-COX6A2 and gamma synchrony as biomarkers of parvalbumin interneurons, psychopathology, and neurocognition in schizophrenia. Mol Psychiatry. Published online October 22, 2021:1-13. doi:10.1038/s41380-021-01313-9

Biomarkers of impaired mitochondria in parvalbumin neurons. In Neuroscience News & Research.

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