Come e perché il linkage genetico non ha risolto i problemi della psicosi

review e ipotesi

Crow TJ. How and Why Genetic Linkage Has Not Solved the Problem of Psychosis: Review and Hypothesis. Am J Psychiatry 164:13-21, January 2007

Introduzione

L’obiettivo della ricerca di linkage genetico è quello di localizzare i geni che predispongono gli individui alle malattie attraverso la identificazione di siti (polimorfismo) genetici in cui le variazioni della sequenza genica (alleli) sia associate alle patologie ricercate nelle famiglie in cui uno o più membri ne sono affetti. Sono trascorsi circa venti anni da quando Sherrington e collaboratori riportarono in un articolo pubblicato in Nature nel 1988 che avevano identificato un locus genetico per la schizofrenia sul braccio lungo del cromosoma 5. Negli anni successivi altri autori non hanno confermato, tuttavia, questo studio. Crow in questo articolo ha esaminato il metodo del linkage cromosomico come un approccio alle base genetiche della schizofrenia e dei disturbi bipolari attraverso una meta-analisi degli studi disponibili in letteratura.

Caso Clinico

L’autore ha analizzato i risultati ottenuti da alcuni studi recenti sul linkage della schizofrenia e dei disturbi bipolari. Il risultato è scoraggiante; allo stato delle conoscenze attuali non esistono evidenze significative per assegnare ad uno specifico locus il ruolo di regione genetica responsabile dello sviluppo delle schizofrenia o dei disturbi bipolari. Sono state segnalate diverse regioni geniche responsabile di tale ruolo: 8p, 13q e 22q, regione 2p, linkage su 5q, 3p, 11q, il telomero 6p, il centromero del cromosoma 1. La maggiore attenzione è stata orientata sul cromosoma 8 ma tutte le ricerche si sono dovute arrendere di fronte alla mancata significativa evidenza di qualunque associazione tra insorgenza dei disturbi psicotici e specifici loci cromosomici.

Discussione

Per spiegare il fallimento della ricerca nell’individuazione delle alterazioni genetiche responsabili dello sviluppo dei disturbi psicotici Crow ipotizza una nuova prospettiva: non è possibile evidenziare le variazioni genetiche con le metodologie di linkage in quanto le variazioni posterebbero essere epigenetiche in cui si manifesta una mutazione della sequenza genetica piuttosto che in alterazione della sequenza stessa del DNA. A conforto di questa ipotesi esistono riposte affermative di studi su gemelli monozigoti, il punto di riferimento dell’evidenza per le teorie genetiche.

Le mutuazioni per un unico gene

Contrariamente alle recenti interpretazioni degli studi sul linkage genetico, esistono numerose dissertazioni sull’azione di un singolo gene alla base dei disturbi psicotici. Le più convalidate riguardano:

1. Le variazioni strutturali cerebrali nei disturbi psicotici sono relativamente omogenee (ad es., l’allargamento dei ventricoli cerebrali).
2. Le incidenze delle malattie nella popolazione sono relativamente omogenee, sia nelle diverse aree geografiche che ambientali
3. Le forme di psicosi variano all’interno della stessa famiglia passando dai disturbi schizoaffettivi ai disturbi bipolari partendo da un core centrale schizofrenico. Quest’ultimi dati suggeriscono la presenza di una sorta di continuum. Se geni differenti sono responsabili di differenti psicosi in diverse famiglie, ci si dovrebbe aspettare una omogeneità del quadro clinico nella stessa famiglia e ciò non avviene.
4. In un’analisi grafica delle relazioni tra penetranza e concordanza nei gemelli omozigori e dizigoti è stata dimostrato che solo un modello a singolo gene è connesso con i dati. I modelli poligenici predicono una maggiore discrepanza tra concordanza omozigote e di zigote.
5. È necessario ipotizzare un significativo vantaggio genetico per la persistenza delle psicosi in associazione agli svantaggi fecondativi. Se due geni sono connessi, è improbabile che il bilanciamento tra vantaggio e svantaggio associati a ciascuno dovrebbe essere simile. Un gene dovrebbe essere eliminato selettivamente.

Una spiegazione plausibile per l’ipotesi di un singolo gene è che le variazioni sono associate alle caratteristiche che separano l’Homo sapiens come specie dagli altri primati e ominidi e che la variazione interindividuale sia epigenetica nella forma. Un’alternativa al concetto delle variazioni della sequenza del DNA è l’ipotesi che la variazione epigenetica associata alla transizione genetica (“speciation event”) che separa l’ Homo sapiens da precedenti ominidi. Per approfondire questa teoria si segnala il libro di T.J Crow (“The Speciation of Modern Homo sapiens” The British Academy, 2002) e l’articolo sull’argomento tra breve pubblicato nella rubrica “Evoluzione e psiche”.

Una soluzione ai problemi delle psicosi?

L’opinione generale è che i geni per le psicosi siano autosomici ed esistono diverse evidenze che sostengono che le variazioni strutturali nella schizofrenia interagiscono con l’asimmetria cerebrale e il sesso. Appare così plausibile che le alterazioni primarie siano legate a variazioni associate a determinanti X e Y della frequenza relativa dello sviluppo dei due emisferi. Se la variazione associata alle psicosi è epigenetica allora questa variazione dovrebbe verificarsi durante la meiosi (dipendente dalla interazione del cromosoma Xs paterno e materno nella meiosi femminile e paterno Y e materno X nella meiosi maschile). In ciascun caso l’interazione può essere considerata una funzione di una variazione individuale della struttura del DNA in adiacenti sequenze genomiche. Si ritiene che le sequenze genetiche comparse nelle regioni omologhe Xq21.3/Yp nel corso dell’evoluzione degli ominidi e la natura delle proteine accoppiate prodotte da molecole come la protocadherin X e Y possono essere considerate i possibili geni candidati all’insorgenza delle psicosi. Lo stato epigenetico di queste coppie e di altri geni nelle regioni suddette stanno diventando fonte di interesse. Si ritiene che per lo sviluppo dell’emisfero dominate per il linguaggio, i fattori epigenici siano di primaria importanza nel determinare le differenze individuali. L‘alternativa alla ricerca per geni multipli responsabili di piccoli effetti che sono elusivi all’approccio di linkage è la ricerca della variazione rilevante epigenetica che è associata alla principale dimensione caratteristicamente umana: la dominanza emisferica del linguaggio.