COVID-19 e infiammazione cerebrale
La risposta neuroinfiammatoria SARS-CoV-2 mediata responsabile di Microtrombosi e infarti cerebrali acuti.
Come segno indiretto di infezione locale e di infiammazione in corso, il Prof. Meinhardt del Dipartimento di Neuropatologia dell’Università di Berlino, insieme ai suoi collaborati hanno cercato di individuare piccoli clusters cellulari formati da macrofagi precocemente attivati che esprimono la proteina 14 mieloide correlata (MRP14; myeloid-related protein 14) che sono stati rilevati nell’epitelio olfattivo. La proteina MRP-14 insieme alla proteina MRP-8 secrete dai fagociti attivati si legano specificatamente alle cellule endoteliali (Viemann et al., 2005). Solo le principali proteine legate ai canali di calcio nei fagociti e comprendono circa il 40% delle proteine solubili-detergenti dei neutrofili. Queste proteine inducono una risposta trombogenica, infiammatoria nelle cellule endoteliali microvascolari umane aumentando la trascrizione delle chemochine pro-infiammatorie e l’adesione molecolare, diminuendo allo stesso tempo l’espressione proteica e molecolare di giunzione cellulare, coinvolte nella integrità di superficie cellulare. Quindi, l’espressione MRP8/MRP14 è strettamente correlata alle attività infiammatorie nelle vasculiti sistemiche.
I macrofagi attivati, così, possono iniziare e regolare una cascata immunitaria che, come nel caso di infezione da virus influenzale, piò agirea come un modello (pattern) endogeno molecolare associato al danno cellulare (DAMP), iniziando, infine, una risposta infiammatoria correlata al virus mediante il segnale TLR4-MyD88 (Toll-like receptor 4 – myeloid differentiation primary response 88), conseguente espressione di geni pro-infiammatori che attivano la risposta infiammatoria dell’ospite all’infezione. Nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) Meinhardt e collaboratori (2021) hanno trovato una forte sovraregolazione (upregulation) degli antigeni umani leucocitari (HLA)-DR e delle cellule macrofagiche/microgliali, che sono spesso racchiuse nei cosiddetti noduli microgliali, in 13 dei 25 soggetti analizzati con esame autoptico. I risultati ottenuti hanno evidenziato assenza di cellule MRP14 positive e assenza di infiltrati cellulari linfomonocitari nel SNC. È stata trovata una correlazione della positività HLA-DR, probabilmente una risposta infiammatoria mieloide-guidata nel CSF, dove i livelli dei mediatori infiammatori come l’interleuchia (IL)-6, IL-18; chemochina-CC ligando 2 (CCL2) e le molecole-1 solubile di adesione intercellulari (sICAM-1) sono molo aumentate.
Microtrombosi e infarti cerebrali acuti
In linea con i recenti dati clinici che hanno dimostrato eventi tromboembolici in individui affetti da COVID-19 (vedi studio di Oxley et al., 2020) lo studio del gruppo di Meinhardt ha trovato nel 18% degli individui analizzati un correlato istopatologico di microtrombosi e successivi infarti cerebrali acuti. Da notare che c’era un incremento della immunoreattività alla proteina SARC-CoV S nelle cellule endoteliali con questi infarti cerebrali acuti rispetto a una più debole colorazione endoteliale sebbene distribuita allo stesso modo in gruppo di controllo. Gli autori hanno dimostrato la presenza di eventi microtromboembolici anche nella mucosa olfattiva in alcuni individui.
Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021;24, 168–175.
Viemann D, Strey A, Janning A, et al. Myeloid-related proteins 8 and 14 induce a specific inflammatory response in human microvascular endothelial cells. Blood. 2005;105:2955-62.
Oxley TJ et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J Med. 2020; 382, e60.
