Il ruolo dei mitocondri nei disturbi dell’umore
Negli ultimi anni si è delineato sempre di più il ruolo dei mitocondri nello sviluppo dei disturbi dell’umore. Si è osservato, inoltre, che gli antidepressivi attivano l’attività energetica di questi organelli cellulari. Il rischio, così come evidenziato da un recente studio di Gardea-Resendez e dei suoi collaboratori (2023), è l’incremento degli episodi maniacali. Negli ultimi anni, sottolineano gli autori, si è osservato un notevole incremento delle prescrizioni di antidepressivi nel disturbo bipolare (BD). Si è passati dal 17,9% al 40,9% di prescrizioni negli USA negli ultimi due decenni (Rhee et al. 2020). La conseguenza più importante è l’aumento degli episodi maniacali nei BD.
Tra le diverse ipotesi sviluppate negli ultimi anni trova un posto di rilievo la disfunzione dei mitocondri.
La funzione dei mitocondri
I mitocondri sono organelli cellulari coinvolti in numerosi processi biologici. Sono numerosamente localizzati nei terminali sinaptici, soprattutto nella sostanza grigia. Oltre alla produzione di energia, sono fonte di substrati di crescita cellulare e svolgono un ruolo fondamentale nello stress ossidativo/nitrosativo, nella resilienza cellulare e nei processi di morte cellulare.
Contengono due membrane, una interna e una esterna, uno spazio tra le due membrane e una matrice intracellulare. La matrice intracellulare contiene diversi enzimi che partecipano al ciclo responsabile nel produrre energia. All’interno della membrana esterna e delle creste dei mitocondri c’è la catena di trasporto degli elettroni [electron transport chain reaction (ETC)]. La ECT è composta da cinque complessi proteici multimerici che sono responsabili della produzione di ATP dalla fosforilazione ossidativa.
Hanno un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi neuronale. Giocano, inoltre, un ruolo fondamentale nella neurogenesi. Sono coinvolti nella produzione dell’energia cellulare, nel metabolismo ossidativo e nell’apoptosi cellulare (un processo che consente alle cellule di “autodistruggersi” in risposta ad alcuni stimoli). Intervengono, poi, nel modulare la plasticità e l’attività neuronale e nel prevenire i danni neuronali.
Nei disturbi dell’umore la disfunzione dei mitocondri porta alla compromissione della omeostasi cellulare con alterazione dei suddetti meccanismi (Giménez-Palomo et al. 2021).
Il DNA dei mitocondri
L’azione dei mitocondri è resa particolarmente interessante perché possiedono un proprio DNA (mtDNA; DNA mitocondriale) che contiene 37 geni che codificano 13 proteine coinvolte a loro volta nella formazione dei canali di transito degli elettroni. Queste subunità proteiche sono localizzate nelle membrane dei mitocondri. Il mtDNA è molto vulnerabile ad agenti tossici con il conseguente danneggiamento.
Disfunzione dei mitocondri e disturbo bipolare
Si è osservato che la neurobiologia dei BD sia guidata, in parte, da disfunzioni mitocondriali, come semplificato da una ridotta espressione dei geni dei canali di trasposto elettrolitico nella corteccia frontale e nell’ippocampo.
La risultante compromissione della fosforilazione ossidativa con uno sbilanciamento verso la glicolisi e una produzione complessivamente ridotta di adenosina-5’-trifosfato (ATP) in risposta alla richiesta di energia è stata proposta come uno dei principali motori della fisiopatologia dei BD.
Le disfunzioni mitocondriali associate al BD possono verificarsi in diverse fasi vitali. Ad esempio, sono state evidenziate durante lo sviluppo precoce del cervello con conseguente cambaimento strutturale e/o funzionale della plasticità cerebrale (Scaini & Quevedo 2023).
Conclusioni
I mitocondri giocano un ruolo importante della genesi dei disturbi dell’umore. Sempre più numerose sono i risultati delle ricerche scientifiche che dimostrato tale associazione. I dati della letteratura scientifica possono aiutare i ricercatori a trovare nuove strategie terapeutiche per il BD. Siamo solo all’inizio ma i dati promettenti fanno sperare in un rapido sviluppo di farmaci specifici e sicuri.
L’articolo è in working progress.
References
- Scaini G & Quevedo J: The conundrum of antidepressant use in bipolar disorder. Mol Psychiatry 2023; 28: 972–973.
- Gardea-Resendez M, Coombes BJ, Veldic M. et al.: Antidepressants that increase mitochondrial energetics may elevate risk of treatment-emergent mania. Mol Psychiatry 2023; 28:1020–1026.
- Rhee TG, Olfson M, Nierenberg AA, Wilkinson ST. 20-Year Trends in the Pharmacologic Treatment of Bipolar Disorder by Psychiatrists in Outpatient Care Settings. Am J Psychiatry 2020;177:706-715.
- Giménez-Palomo A, Dodd S, Anmella G, Carvalho AF, Scaini G, Quevedo J, Pacchiarotti I, Vieta E, Berk M. The Role of Mitochondria in Mood Disorders: From Physiology to Pathophysiology and to Treatment. Front Psychiatry 2021;12:546801.
