Metabolismo Enzimatico

Diversi sistemi chiave enzimatici sono coinvolte nelle interazioni farmacologiche.

Citocromo P450

Il più importante è il sistema del citocromo P450. il sistema P450 è costituito da una famiglia dei principali enzimi epatici che agiscono attraverso il metabolismo ossidativo (fase 1) specifici enzimi P450 sono denominati da una sequenza numerica: i principali enzimi di questo gruppo sono:

1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Il substrati del P450 sono composti che sono metabolizzati da un particolare tipo di enzima P450. Ad esempio, la noritriptilina è metabolizzata principalmente dal P450 2D6. Gli inibitori del P450 peggiorano la capacità di specifici enzimi P450 di metabolizzare il loro substrato bersaglio, producendo così aumentati livelli ematici di quel composto.
Al contrario induttori causano un incremento nella produzione di quel particolare enzima con conseguente aumentato metabolismo di quel substrato specifico. L’inibizione enzimatica è in genere immediata, mentre l’induzione necessita di diversi giorni o settimane per raggiungere i livelli massimi di azione.

UGTs

Un altro sistema metabolico implicato nella interazione farmacologia e il metabolismo coniugativi (fase II).
La principale famiglia enzimatica è la uridine 5’-diphoshate glucuronosyltransferasi (UGTs). Come il citocromo P450 i suoi enzimi sono identificati da una sequenza alfanumerica (1A1, 1A4, 2B7, 2B15, etc.) e ciascun enzima agisce su uno specifico substrato.
La fase II in genere serve in genere per rendere le sostanze che hanno superato la fase I più idrofiliche e più facilmente eliminabili. Per questa ragione il contributo della fase metabolica II nell’interazione farmacologia è diversa da quella della fase I. Tuttavia il contributo di diversi agenti, come la lamotrigina, l’olanzapina e numerosi analgesici narcotici solo implicati soltanto nel metabolismo dell’UGTs.

Le glicoproteine P

Dei sistemi non metabolici che mediano l’interazione farmacologia, il trasporter della glicoproteina P sta emergendo come il più importante elemento critico. La glicoproteina P è ATP dipendente. Essa è localizzata nelle membrane citoplasmatiche degli enterocti che rivestono l’intestino, e in questo luogo è un importante regolatore dell’assorbimento e della biodisponibilità farmacologia. E’ associato anche ai capillari della barriera emato-encefalica, dove costiruiscono uno degli elementi centrali prevenendo l’accesso a diverse sostanze potenzialmente tossiche. Le glicoproteine P sono localizzate anche nelle cellule dei tubuli renali. Come i sistemi metabolici P450 e UGT, la glicoproteina P possiede substrati, induttori e inibitori. Le funzioni della glicoproteina P consistono nell’estrudere le sostanze dal citosol degli enterociti indietro nel lume intestinale o dai capillari della barriera E-E nel circolo ematico.

Gli inibitori antagonizzano questo processo e determinano un maggiore ritenzione e assorbimento dei substrati. Gli induttori aumentano il numero delle glicoproteine P attive e così determinano una maggiore escrezione dei substrati. Gli effetti finali di questa attività è che gli inibitori della glicoproteina P aumentano i livelli ematici dei substrati e gli induttori riduco tale livello ematico.