Mosaicismo genetico nel cervello umano: verso il tracciamento dei disturbi neuropsichiatrici

“Le mutazioni (o varianti) del DNA somatico si accumulano durante lo sviluppo e l’invecchiamento”. Questo è l’incipit dell’articolo di Sara Bizzotto e Christopher A. Walsh, pubblicato nel numero di maggio 2002 di Nature Review Neuroscience.

La conseguenza di queste modificazioni del DNA fa si che due cellule dello stesso corpo umano non hanno esattamente la stessa sequenza di DNA. Questo fenomeno viene indicato come mosaicismo genetico (GM).

Gli autori dell’articolo che lavorano presso la Division of Genetics and Genomics del Boston Children’s Hospital, hanno sottolineato che la scoperta del mosaicismo genetico nei tessuti umani ha rivoluzionato l’approccio nello studio del cervello umano e, quindi, delle sue patologie.

Alcune mutazioni del DNA sono frequenti nella popolazione generale mentre altre sono specifiche di una determinata linea genetica. Si potrebbe affermare che esiste una tipicità genetica in un determinato patrimonio familiare.

Il Mosaicismo genetico associato al tracciamento delle linee di sviluppo ha rilevato aspetti sorprendenti nei primi passi dello sviluppo umano a partire dalle prime divisioni cellulari. Le varianti somatiche hanno mostrato che lo sviluppo umano è un processo asimmetrico e hanno dimensioni diverse nella cellula di origine e nel suo clone.

La dimensione del clone dipende da quando si verifica la mutazione. Le mutazioni che si verificano nei primi progenitori sono ereditate in molte cellule discendenti, mentre le mutazioni tardive si trovano in un minor numero di cellule. Le mutazioni somatiche clonate, soprattutto le varianti di un singolo nucleotide (SNV) che si manifestano con maggiore frequenza durante lo sviluppo, sono state usate come uno strumento per valutare la linea di discendenza del tracciamento umano.

Meccanismi del mosaicismo genetico cerebrale

sequenziamento dell’intero genoma di diversi tessuti umani ha stimato che circa 2,4–2,8 varianti si accumulano in ciascuna delle prime due o tre divisioni cellulari postzigotiche.

Man mano che il cervello si forma i suoi neuroni continuano ad accumulare mutazioni.  Dopo un anno di vita si stima che siano avvenute da 300 a 900 mutazioni nel genoma del neurone, con un incremento di 23-40 mutazioni all’anno. Si raggiungono così da 2500 a 4000 mutazioni genetiche negli individui che raggiungono gli 80 anni di vita.

Mosaicismo nelle cellule cerebrali.

“La replicazione cellulare nel cervello adulto è associato soprattutto al turnover delle cellule gliali”, affermano gli autori.  I dati attualmente disponibili sostengono una maggiore prevalenza delle mutazioni somatiche clonali nella sostanza bianca, rispetto alla sostanza grigia nel cervello degli individui adulti. In particolari aree cerebrali, cos’ come nella corteccia prefrontale è stato evidenziato un aumento delle attività di riparazione genetica. Questi dati sono indicativi di un aumentato danno in queste regioni, dovuto probabilmente ai meccanismi di mosaicismo genetico.

Lo sviluppo del cervello e il ruolo delle connessioni geneticamente controllate

Il cervello è funzionalmente organizzato in strutture regionali; ciascuna regione è associata a un gruppo specifico di funzioni. Di particolare interesse psichiatrico è la corteccia prefrontale, la parte più anteriore della neocorteccia, che è associata alle funzioni cognitive più elevate come il prendere le decisioni, autocontrollo, linguaggio e processi sociali.

Durante l’evoluzione del cervello si verifica una proliferazione delle connessioni neuronali che continua durante il primo e il secondo anno di vita, a seconda della regione corticale, sebbene l’espansione delle dimensioni dei neuroni piramidali e l’arborizzazione persistano a un ritmo più lento fino all’età di cinque anni.

Dopo questo periodo di sovrapproduzione sinaptica, la corteccia subisce un’ampia potatura (fenomeno del pruning) delle sinapsi principalmente eccitatorie a partire dalla prima infanzia, stabilizzandosi nella prima adolescenza e continuando in misura minore nella terza decade di vita (Petanjek et al., 2011). La tempistica di maturazione per i diversi circuiti è in generale coerente con la tempistica evolutiva delle abilità cognitive associate alla loro funzione; per esempio, gli esseri umani non sviluppano completamente il funzionamento esecutivo fino all’inizio dell’età adulta, commisurato alla lenta maturazione della DLPFC che continua ben oltre la seconda decade di vita postnatale (Price et al., 2021).

Sviluppo dei disturbi cerebrali.

In questo paragrafo gli autori descrivono le attuali conoscenze disponibili in letteratura sul ruolo del mosaicismo e lo sviluppo di disturbi cerebrali. “Sebbene la maggior parte delle varianti somatiche negli individui normali sembra essere innocua, alcune mutazioni somatiche sono dannose, così come quelle responsabili di alcuni modificazioni genetiche tumorali o degli elementi regolatori coinvolti nei disturbi cerebrali così come i disturbi neurodegenerativi e alcuni disturbi neuropsichiatrici”.

Un filone di ricerca innovativa sta iniziando a riscontrare un legame diretto tra l’azione cumulativa delle mutazioni somatiche che si manifestano con la comparsa di malformazioni corticali nella schizofrenia. Più numerose sono, invece,  le evidenze scientifiche riguardanti il loro ruolo nella Displasia Corticale Focale Epilettica (FCD) e nei disturbi dello spettro autistico.

Considerazioni sulla schizofrenia

La schizofrenia è una malattia altamente ereditabile, con stime di ereditarietà fino all’80%.

Un ampio studio di associazione sull’intero genoma (genome-wide association study (GWAS) che ha confrontato casi di schizofrenia e controlli sani ha identificato 145 loci genomici contrassegnati da polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) comuni associati al rischio di schizofrenia (Pardiñas et al., 2018).

Sebbene il coinvolgimento dei processi di sviluppo neuronale e delle modificazioni genetiche nel rischio di schizofrenia sia convincente, la neuropatologia specifica dei meccanismi molecolari non è ancora ben compresa.

Sono in notevole aumento le conclusioni scientifiche sulle possibili cause dello sviluppo della schizofrenia. Sono state evidenziate prove scientifiche del ruolo di diversi fattori nell’insorgenza della schizofrenia, oltre a quelli genetici (ad es., esperienze stressanti precoci, complicazioni ostetriche, ambienti negativi, etc.).  

Una delle ipotesi più diffuse è che la schizofrenia possa essere il risultato di un aberrante processo di pruning sinaptico nell’adolescenza, un processo che si basa fortemente sull’attività delle cellule gliali (astrociti e microglia): l’ipotesi del “giardiniere errante” (Neniskyte & Gross, 2017). Alcuni  studi prevedono il coinvolgimento di mutazioni multigenetiche, con il coinvolgimento ad esempio del C4 gene, nell’alterazione di questo fenomeno.

Disturbi dello spettro autistico (ASD)

Sebbene si ritenga scaturito da un complesso di cause multigenetiche l’etiopatogenesi non è stata ancora completamente chiarita. L’analisi dei dati dell’intero sequenziamento per la familiarità dell’ASD ha rilevato che le mutazioni somatiche degli exoni sono arricchite nei probandi rispetto ai loro fratelli sani. Dallo 0,8% all’ 1,3% dei probandi portava una mutazione del mosaico in geni intolleranti potenzialmente correlati al rischio di ASD. È stato, tuttavia, dimostrato, che il rischio di ASD sia associato solo a modificazioni di grandi dimensioni, mentre eventi più piccoli avrebbero conseguenze limitate. Quindi, i dati attualmente esistenti suggeriscono che le modificazioni del GM che iniziano già nelle fasi primitive dello sviluppo cellulare contribuiscono a incrementare il rischio dello sviluppo di AD in circa il 5% dei casi.

Le future direzioni della ricerca.

L’impatto patogenico delle mutazioni somatiche dipende da quante cellule sono interessate nel processo. Ciò può definire il passaggio da uno stato normale a quello patologico. Ricercare i livelli che definiscono questo passaggio può essere determinante per una diagnosi precoce e la messa in atto di strategie terapeutiche mirate e precoci.

Gli autori concludono questo interessante articolo affermando che “sebbene siamo ancora lontani dal comprendere l’intera portata della sequenza delle modificazioni genetiche nel contesto dello sviluppo normale e patologico, la capacità di identificare con sicurezza il GM nei tessuti umani ha rivoluzionato il nostro approccio allo studio del cervello umano”

References

Bizzotto S, Walsh CA. Genetic mosaicism in the human brain: from lineage tracing to neuropsychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2022 May;23(5):275-286

Neniskyte U, Gross CT. Errant gardeners: glial-cell-dependent synaptic pruning and neurodevelopmental disorders. Nat Rev Neurosci. 2017;18: 658–670.

Pardiñas AF, Holmans P, Pocklington AJ, Escott-Price V, Ripke S, Carrera N, et al. Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nat Genet. 2018;50: 381–389.

Petanjek Z, Judaš M, Šimic G, Rasin MR, Uylings HBM, Rakic P, et al. Extraordinary neoteny of synaptic spines in the human prefrontal cortex. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108: 13281–13286.

Price AJ, Jaffe AE, Weinberger DR. Cortical cellular diversity and development in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2021 Jan;26(1):203-217.