Neurobiologia del COVID-19

In tutto il monto, circa 694 milioni di persone sono state infettate dal virus SARS-CoV-2. Tra queste persone il 55-60% ha sviluppato la sintomatologia da COVID-19.

Tra i diversi sintomi, quelli neurologici si sono manifestati in acuto a dopo tre mesi dopo la risoluzione della malattia. L’OMS ha definito tale periodo come “post-COVID-19”.

Il gruppo di ricerca condotto da Jenny Meinhardt ha pubblicato nel numero di gennaio 2024 della rivista scientifica Nature Reviews Neuroscience una review delle attuali conoscenze sulla neurobiologia di questa infezione [1].

Indipendentemente dal tipo di varianti i sintomi neurologici  più frequenti sono la stanchezza, il malessere post-esercizio, la confusione mentale, mal di testa, problemi di memoria e insonnia, oltre alla mancanza di respiro e alle palpitazioni cardiache.

Gli autori sintetizzando i lavori condotti dalla ricerca internazionale hanno evidenziato che fattori sistemici scatenino i disturbi neurologici nel COVID-19, inducendo un meccanismo neuroinfiammatorio.

La neuroinfiammazione può causare un deterioramento strutturale e funzionale delle cellule residenti nel sistema nervoso centrale (ad esempio, glia e neuroni) e portare a una ridotta funzione cognitiva.


Decadimento cognitivo legato al COVID-19

Come altri virus, il SARS-CoV-2 dopo essere entrato nel corpo dell’individuo scatena una risposta immunitaria mirata alla sua eliminazione. Ma il virus stesso, attraverso meccanismi di azione successivamente descritti, può causare anche una latenza della risposta e creare danni da lievi a gravi alla risposta immunitaria dell’ospite attaccato.

La via di accesso del virus

È stata chiarita la via di accesso del virus a livello cerebrale. Una frazione del virus, chiamata virus neurotropico, entra all’interno degli assoni dei neuroni molteplici filamenti nervosi (chiamati dai primi anatomici fila olfactoria). Questi filamenti nervosi raggiungono l’interno della teca cranica e dopo un percorso molto breve raggiungono il nervo olfattivo (primo nervo cranico). In questo modo il virus salendo lungo gli assoni supera la barriera ematoencefalica. In questo modo i virus neutotropici entrano nel cervello attaccando e distruggendo direttamente le cellule neuronali oppure scatenare una risposa immunitaria con danni indiretti alle cellule cerebrali.

In seguito a questo attacco compaiono i primi neurologici acuti.

Inoltre, sindromi cliniche post-virali, come la sindrome di Guillain-Barré (una malattia demielinizzante autoimmune acuta del sistema nervoso periferico), l’encefalite o le sindromi da affaticamento, sono state descritte da decenni in seguito a un’infezione virale.

Gli autori ritengono poco probabile la produttività dell’infezione a livello cerebrale.

L’ingresso delle proteine virali nel sistema nervoso centrale potrebbe innescare la neuroinfiammazione come modello molecolare associato al patogeno; tuttavia, sono più probabili altri meccanismi che considerano l’infezione periferica e la risposta immunitaria associata come la causa principale della neuroinfiammazione nell’uomo.

Gli aumenti delle citochine e delle chemochine circolanti nel sangue causano infiammazione e rottura della barriera cerebrale, che possono di conseguenza indurre disregolazione o stati reattivi delle cellule residenti nel sistema nervoso centrale, ad esempio, spostando la microglia, gli astrociti e gli oligodendrociti dal loro stato omeostatico a uno stato correlato alla malattia.


Alterazioni acute delle cellule del SNC

Le principali alterazioni causate dal virus SARS-CoV-2 riguardano il sistema microvascolare del cervello e il cosiddetto “plesso coroide”.

Il sistema vascolare ha un ruolo fondamentale per impedire l’accesso di organismi dannosi all’interno del sistema nervoso centrale. Esiste nel cervello una unità fisiologica specializzata a difenderlo da attacchi esterni. Questa unità difensiva è composta da alcune dalle cellule dell’endotelio vascolare, dai periciti, dagli astrociti e dai neuroni stessi. Le cellule dell’endotelio vascolare ospitano numerosi recettori (ad es., i recettori delle citochine) che agiscono come sentinelle nei meccanismi di sorveglianza immunitaria.


Interferone

Quando un virus viene riconosciuto da tale sistema di difesa si attiva la produzione di interferone attraverso una superattivazione di geni specifici. Questi geni hanno un ruolo fondamentale nelle fasi iniziali della risposta immunitaria a una infezione virale.

Gli interferoni (IFN) sono citochine ampiamente espresse che hanno potenti effetti antivirali e inibitori della crescita. Queste citochine rappresentano la prima linea di difesa contro le infezioni virali e svolgono un ruolo importante nella sorveglianza immunitaria delle cellule tumorali.  Esistono due classi principali di interferone indicate come IFN di tipo I e IFN1 di tipo II. I geni che codificano il tipo I sono localizzati nell’uomo nel cromosoma 9 mentre quelli che codificano il tipo II sono localizzati nel cromosoma 12.

Tutti gli interferoni si legano a un recettore specifici per il proprio tipo che sono localizzato sulla superficie delle cellule umane. Il legame attiva una serie di meccanismi a cascata all’interno della cellula che danno origine a complessi di proteine che stimolano l’attivazione dei geni corrispondenti [2].


Il virus interagisce con le cellule endoteliali dei vasi sanguigni del cervello

L’ingresso del virus nelle cellule può avvenire in due modalità principali:

  1. Il virus SARS-CoV-2 entra nella cellula umana mediante la proteina spike che si lega a un enzima di membrana ACE-2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2). Questo ingresso è favorito anche dall’azione di alcuni cosiddetti cofattori. Tra questi nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) la proteina recettoriale neuropilina 1 (NRP1) può potenziare l’infezione virale.
  • Il virus SARS-CoV-2 può danneggiare l’omeostasi delle cellule dell’endotelio vascolare e superare le diverse della Barriera EmatoEncefalica (BEE). Quando le cellule dell’endotelio sono attaccate dal virus “sovra regolano” le molecole di adesione, le citochine proinfiammatorie e le cosidette “metallopeptidasi” facilitando così il sistema immunitario periferico al reclutamento e alla migrazione cellulare nel parenchima del sistema nervoso centrale.

La proteina spike, inoltre, riesce a danneggiare anche il legame tra le due cellule dell’endotelio alterando l’omeostasi e la permeabilità della membrana cellulare dell’endotelio vascolare.

Il danno della BEE e delle cellule endoteliali è scatenato direttamente dalla proteina spike del virus e indirettamente dall’azione delle citochine. Questi danni sono importanti perché sono responsabile dei deficit cognitivi che si manifestano nelle persone colpite dalla malattia.

L’azione trombotica e ischemica sulle funzioni neurologiche.

I pazienti ospedalizzati con COVID-19 hanno presentato una alta incidenza di tromboembolia venosa ed embolia polmonare. L’ictus è la condizione centrale neurologica nei pazienti affetti da COVID-19. Tale rischio aumenta notevolmente in seguito alla infezione acuta del virus. È stato osservato che il rischio di ictus è differente per le diverse varianti, in particolare con la variante Delta.

I pazienti con COVID-19 grave hanno dimostrato una disregolazione multiorgano dei sistemi di coagulazione, anticoagulante e fibrinolitico.  

Alla base dei meccanismi di azione che provocano tale incremento nei pazienti gravi c’è una alterazione dell’omeostasi generale della risposta immunitaria dell’organismo ospite.  L’insieme dell’azione del recettore ACE2 con una alterazione della cascata che porta alla attivazione genetica, gli effetti delle citochine infiammatorie sistemiche e l’eccessiva attivazione del complemento può causare un danno delle cellule dell’endotelio vascolare. La conseguenza è il rilascio di materiale pro-trombotico con la formazione di coaguli di sangue che a loro volta sono responsabili degli infarti cerebrali.

Danno endoteliale -> materiale pro-trombotico -> coaguli ematici -> ictus cerebrale


Immunotrombosi

Un altro processo coinvolto nella formazione di micro trombi è l’immunotrombosi

È un processo immunitario che riduce i patogeni circolanti nel sangue. Questo processo nasce con l’intervento dei neutrofili che si attivano in presenza di un agente patogeno. In seguito a tale stimolazione producono delle piccole strutture composte da filamenti extracellulari di DNA, istoni e proteine granulari.

Questa struttura è organizzata come una rete che forma una vera e propria trappola per catturare l’agente patogeno. Questa trappola è indicata con il termine di NET (Neutrophilic Extracellular Trap). Per migliorare, tuttavia, costituisce una impalcatura sulla quale aderiscono le piastrine, i globuli rossi e alcune molecole definite pro-coagulanti. La conseguenza di tutto ciò è l’elevato rischio di sviluppare trombi vascolari.

Questo meccanismo di azione è responsabile nella fase acuta del COVID-19 della elevata presenza di NET nelle arteriole polmonari, dove sono localizzati principalmente in arteriole contenenti microtrombi.

Tutto lascia prevedere che l’immunotrombosi possa verificarsi anche nelle arteriole del cervello.


Plesso coroideo e barriera emato-cerebrospinale

La barriera emato-cerebrospinale [blood–cerebrospinal (B-CSF) insieme alla BEE protegge il SNC dall’azione di sostanze pericolose. La B-CSF gioca un importante ruolo nella diffusione delle reazioni infiammatorie dalla periferia al SNC. È coinvolta, inoltre, nella patogenesi e nella progressione di diversi disturbi neurologici [3].

Il plesso coroideo è una struttura è un complicato complesso epiteliale-endoteliale, altamente vascolarizzato situato nel sistema ventricolare. Fa parte della barriera B-CSF e funge da interfaccia dove le cellule immunitarie e le molecole plasmatiche mediate dal sangue si trovano in prossimità del parenchima cerebrale. Le cellule del plesso coroideo infiammate possono trasmettere segnali infiammatori al parenchima cerebrale.

Durante il COVID-19 si osserva nelle cellule di questo sistema una elevata attivazione dei geni antivirali. Inoltre, le cellule del plesso coroideo rilasciano diverse chemochine, sostanze che inducono meccanismi pro-infiammatori negli astrociti, negli oligodentrociti, nella microglia e nei neuroni.


Bibliografia

[1] Meinhardt, J., Streit, S., Dittmayer, C. et al. The neurobiology of SARS-CoV-2 infection. Nat. Rev. Neurosci. 25, 30–42 (2024) https://doi.org/10.1038/s41583-023-00769-8

[2] Platanias, L. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol 5, 375–386 (2005). https://doi.org/10.1038/nri1604

[3] Solár, P., Zamani, A., Kubíčková, L. et al. Choroid plexus and the blood–cerebrospinal fluid barrier in disease. Fluids Barriers CNS 17, 35 (2020). https://doi.org/10.1186/s12987-020-00196-2

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