Overview sulla schizofrenia

In questa recensione sulla schizofrenia, pubblicata nella rivista scientifica JAMA Psychiatry [February 2020 Volume 77, Number 2; 201-210] McCutcheon e colleghi dello Institute of Psychiatry, del King College di Londra discutono i risultati della ricerca epidemiologica, genetica, neuroimaging e preclinica per fornire una panoramica sulla schizofrenia e considerare i gap delle conoscenze ancora da colmare. La diagnosi di schizofrenia si basa sulla valutazione clinica. In risposta alle preoccupazioni riguardanti l’affidabilità diagnostica, le descrizioni narrative hanno portato alla decodificazione del disturbo nei criteri operativi del DSM (attuale DSM-5) e ICD (attuale IDC-11).

I deliri e le allucinazioni sono i primi sintomi che portano il paziente dal medico. Il disturbo, tuttavia, presenta i sintomi negativi, così come la amotivazione e il ritiro sociale, i sintomi della sfera cognitiva, comprendenti deficit della working memory, delle funzioni esecutive e della velocità di processamento delle informazioni. Mentre le più recenti descrizioni della malattia enfatizzano il ruolo della sintomatologia positiva, le prime descrizioni sottolineavano il ruolo primario e centrale della sintomatologia negativa e cognitiva della schizofrenia. I sintomi negativi e i deficit cognitivi contribuiscono sostanzialmente al carico a lungo termine del disturbo. Il disturbo tipicamente si manifesta nei giovani adulti, con un periodo prodromico che frequentemente precede il primo episodio psicotico.

La schizofrenia ha una prevalenza lifetime di circa l’1% e ha un enorme carico sulla sanità pubblica, con costi annuali negli USA stimati di circa 150 miliardi di dollari. Il fatto che un disturbo che colpisce circa l’1% della popolazione sia associato a tali costi è attribuibile sia alla insorgenza nella prima età adulta sia alle menomazioni a lungo termine nella funzione sociale e professionale associate alla malattia.

Il disturbo è associato a una ridotta aspettativa di vita: circa 15 anni in meno rispetto alla popolazione generale e con un rischio lifetime di suicidio compreso tra il 5% e il 10%.

Squilibrio eccitatorio-inibitorio corticale e sviluppo di sintomi cognitivi e negativi

La schizofrenia si sviluppa in genere nella prima età adulta, essendo rara prima dei 16 anni. Questo mette in evidenza che, oltre a fattori genetici e dello sviluppo, altri fattori agiscono più tardi alla comparsa del disturbo.

I deficit cognitivi e i sintomi negativi possono essere meno attenzionati nella pratica clinica rispetto ai sintomi positivi ma possono essere responsabili di gran parte della morbilità associata al disturbo. Questi disturbi si manifestano prima dell’episodio psicotico con una funzione cognitiva considerevolmente più bassa rispetto alla popolazione generale.

Lo sviluppo neurologico è caratterizzato dalla produzione di connessioni sinaptiche che continuano a formarmi durante l’infanzia ma che subiscono un brusco arresto e una riduzione durante l’adolescenza in seguito al pruning sinaptico, processo per cui in numero dei neuroni nell’adulto si riduce di circa la metà. Le conseguenze su macroscala sono una riduzione del volume della materia grigia a partire dalla adolescenza e una concomitante riorganizzazione delle reti e delle comunicazioni cerebrali. Un’ipotesi da tempo sostenuta propone che questo fenomeno sia interrotto nella schizofrenia portando a una diffusa alterazione della comunicazione cerebrale e allo sviluppo di deficit cognitivi. A supporto di questa ipotesi, gli studi di neuroimaging hanno dimostrato che le normali traiettorie sviluppate sono alterate nella schizofrenia, con incremento della perdita di sostanza grigia e con una aberrante organizzazione neuronale presente già nelle prime fasi della malattia, alterazioni associati a deficit cognitivi.

È stata riscontrata nei pazienti schizofrenici un’alterata sincronizzazione della fluttuazione della attività neuronale, associata ad alterazioni dei sintomi cognitivi e negativi. Gli interneuroni GABAergici svolgono un ruolo centrale nella regolazione del fast-firing dei neuroni piramidali necessari per la generazione di questi ritmi ad alta frequenza. Studi post-mortem hanno riscontrato una più bassa densità delle spine dentritiche sui neuroni piramidali, più bassi livelli di RNA messaggero della parvalbumina e dei marcatori dei sottotipi interneuroni inibitori e più bassi livelli di RNA messaggero Glutammato decarbossilasi 67 (GAD67) e delle proteine GAS67, un enzima coinvolto nella sintesi del GABA, che nell’insieme suggeriscono che i meccanismi inibitori siano alterati.

Studi post-mortem hanno riscontrato una più bassa densità delle spine dentritiche sui neuroni piramidali, più bassi livelli di RNA messaggero della parvalbumina e dei marcatori dei sottotipi interneuroni inibitori e più bassi livelli di RNA messaggero Glutammato decarbossilasi 67 (GAD67) e delle proteine GAS67, un enzima coinvolto nella sintesi del GABA, che nell’insieme suggeriscono che i meccanismi inibitori siano alterati. Il fenomeno del pruning, in cui la microglia gioca un ruolo fondamentale e l’alterazioni della funzione glutammatergica hanno il potenziale di portare ad alterazioni, così come alla riduzione delle oscillazioni gamma e alle alterazioni della coordinazione della funzione cerebrale. Questa funzione neurale alterata può quindi contribuire allo sviluppo di sintomi negativi cognitivi e primari.

Disregolazione della dopamina sottocorticale e insorgenza della psicosi

Diversi aspetti ambientali sono un fattore di rischio per lo sviluppo della schizofrenia.

La ricerca indica che è improbabile che queste associazioni derivino da differenze genetiche tra membri di diverse razze / etnie o pregiudizi tra i clinici e che, invece, esercitano la loro influenza attraverso reazioni aberranti all’interno dei circuiti di risposta allo stress, in particolare l’amigdala e la corteccia frontale, che si ritiene conducano alla sensibilizzazione del sistema di dopamina sottocorticale. Altri fattori psicosociali, come gli eventi della vita, possono incrementare il rischio di sviluppare la schizofrenia.

La ricerca indica che è improbabile che queste associazioni derivino da differenze genetiche tra membri di diverse razze / etnie o pregiudizi tra i clinici e che, invece, esercitano la loro influenza attraverso reazioni aberranti all’interno dei circuiti di risposta allo stress, in particolare l’amigdala e la corteccia frontale, che si ritiene conducano alla sensibilizzazione del sistema di dopamina sottocorticale. Altri fattori psicosociali, come gli eventi della vita, possono incrementare il rischio di sviluppare la schizofrenia. La disregolazione dopaminergica subcorticale ha un ruolo nello sviluppo della psicosi. Studi di imaging molecolare hanno evidenziato che la sintesi dopaminica striatale e la capacità del suo rilascio sono elevati nei pazienti rispetto ai soggetti sani. La più elevata sintesi dopaminergica striatale nella fase prodromica della malattia è specifica negli individui che svilupperanno la psicosi e peggiora non l’esordio della malattia.

Studi preclinici hanno dimostrato che l’attività dei neuroni dopaminergici mesostriali sia associata con la discrepanza tra ricompensa attuale e aspettata, che è definita da un segnale di errore di previsione della ricompensa. È stato anche dimostrato che, oltre a segnalare informazioni associate alla ricompensa, il neurone dopaminergico codifica per stimoli avversi e non gratificanti ed è specificamente coinvolto nell’aggiornamento delle convinzioni dopo stimoli significativi anziché solo per gli stimoli semplicemente sorprendenti. In quanto tali, i neuroni della dopamina possono essere considerati come un segnale della salienza degli stimoli per l’apprendimento e l’aggiornamento dei modelli cognitivi del mondo.

La conseguenza è che oggetti (o stimoli) [Kapur S. Am J Psychiatry 2003] irrilevanti possono essere contrassegnati come salienti solo perché sono stati associati alla segnalazione aberrante della dopamina.

Diversi fattori possono contribuire allo sviluppo e al contenuto di convinzioni deliranti. Esperienze di vita precoci, come il bullismo e l’abuso infantile, possono determinare biases cognitivi, come la tendenza a vedere eventi negativi come risultato dei comportamenti ostili da parte degli altri. Questi biases cognitivi sono più frequenti nelle persone affette da schizofrenia. È rilevante osservare che l’attività elettrica dopaminergica nello striato dorsale è stata associata alla minaccia, poiché questo è il sito della maggiore disregolazione dopaminergica nella schizofrenia e contribuisce potenzialmente al fatto che i deliri siano principalmente persecutori.