Riflessioni sulle novità terapeutiche nella depressione
La rubrica “Psiche in pillole” ospita un riassunto dell’articolo del gruppo di Marwaha e collaboratori sulle più recenti novità sul trattamento dei disturbi depressivi. L’articolo è stato pubblicato sul numero di gennaio 2023 di Lancet.
Per leggere l’articolo originale cliccate sul link seguente:
L’articolo del gruppo inglese dell’ Institute for Mental Health della University of Birmingham, UK passa in rassegna i principali interventi terapeutici emergenti sulla depressione.
Introduzione alla depressione
- La depressione è la maggiore sfida mondiale della salute mentale e della principale causa mondiale di disabilità.
- È molto frequente; ha una percentuale del 4,4% in tutto il mondo (WHO 2017).
- L’esordio avviene spesso nella media e tarda adolescenza.
- Ha un impatto negativo sull’istruzione e educazione, sulle relazioni e sulla occupazione. È associata all’obesità, ai disturbi cardiovascolari e una morte precoce ad esempio il suicidio.
- Ha un alto impatto sull’economia attraverso una ridotta produttività e l’assenteismo.
- Dal punto di vista biomedico la depressione è un disturbo della rete neuronale con modificazioni in diverse aree cerebrali.
- L’eziologia della MDD è considerata multifattoriale, inclusi fattori biologici, genetici, ambientali e psicosociali. L’ipotesi più accreditata attribuisce la MDD ad alterazioni dei neurotrasmettitori, in particolare serotonina, noradrenalina e dopamina.
- La terapia con antidepressivo spesso può migliorare la plasticità sinaptica attraverso la modulazione delle monoamine (serotonina, noradrenalina e dopamina).
- Le linee guida NICE (www.nice.org.uk/guidance/ng222) raccomandano un approccio biopsicosociale attraverso un intervento psicologico, il supporto sociale e l’esercizio fisico.
- Queste linee guida raccomandano il trattamento farmacologico come essenziale nelle forme depressive moderate e severe.
- Circa 1/3 tuttavia delle persone con Disturbo depressivo maggiore (MDD) non risponde agli antidepressivi (Rush et al. 2009; Cipriani et al. 2018).
- Le persone che non rispondono a due cicli completi di terapia con antidepressive sono indicate avere una depressione resistente al trattamento (treatment-resistent depression (TRD))
- Bisogna attendere, in genere, circa quattro settimane prima di avere una risposta adeguata.
- Possono presentarsi effetti collaterali i più frequenti sono i seguenti:
- disfunzioni sessuali,
- riduzione della libido,
- cefalea,
- sintomi gastrointestinali,
- ansia,
- agitazione.
SVILUPPO DI NUOVE TERAPIA PER LA DEPRESSIONE
MODULATORI N-METIL-D-ASPARTATO
- La funzione del glutammato è alterata nelle aree cerebrali che sono associate alla depressione (Sanacora et al. 2012).
GLUTAMMATO
- Il glutammato è il più comune neurotrasmettitore eccitatorio.
- I suoi livelli sono aumentati dallo stress cronico.
- Questa impennata glutammatergica può ridurre la connettività sinaptica e può determinare un deficit delle funzioni dell’acido γ-aminobutirrico, il più abbondante neurotrasmettitore inibitorio cerebrale.
- Sia glutammato sia il GABA, o il loro bilanciamento nelle diverse aree cerebrali, sono considerati una delle vie finali nella depressione e il focus di azione degli AD.
KETAMINA
La Ketamina contiene due enatiomeri:
- R-Ketamina
- S-Ketamina
Sono entrambi agenti glutammatergici. Agiscono come antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato. La Ketamina agisce anche incrementando la conversione del BDNF
Per uso clinico la Ketamina può essere somministrata per via.
- Intravenosa
- Intramuscolare
- Orale (tablet form)
- Intranasale
Via Intravenosa: il dosaggio è di 0,5 mg/kg per 30-40 minuti con controllo continuativo della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, della temperatura.
Può essere somministrata da sola o con altri antidepressivi.
Studi clinici di efficacia
- Review:
- Marcatoni et al. 2019
- Dopo 24 h [SMD (Standard derived Mean Diff)]: 0.68
- Marcatoni et al. 2019
- Dopo 1 settimana: SMD: 0.49
- OR (Odds Ratio): 6.33
- OR: 5.11 dopo 24 h
- Conley et al. 2021
- Dopo 6 settimane significativo miglioramento
Esketamina intranasale
- Lima et al. 2022
- Il trattamento nel TRD viene effettuato almeno 2 volte/settimana
AGENTI ANTI-INFIAMMATORI
L’ipotesi che la diffusione immunitaria possa essere rilevante nella depressione e che possa essere utilizzata come target nella cura depressione è stata prima volta proposta all’inizio del 1900 con la terapia vaccinale e la sua potenziale efficacia nel migliorare i sintomi dei pazienti e dei manicomi tedeschi (Wagner-Jauregg et al. 1949).
Le evidenze sono forti, commentate i livelli delle citochine infiammatorie tra cui:
- Interleuchina 6 (IL-6)
- Tumour necrosis factor α (TNFα)
- Proteina C Reattiva (PCR)
Tutti questi fattori sono stati trovati elevati nella depressione.
Tra le citochine pro-infiammatorie l’IL-6 può avere un ruolo rilevante nella patogenesi della MDD e dei suoi sintomi somatici e degli effetti del trattamento antidepressivo.
Le possibili spiegazioni sui meccanismi d’azione indicano che gli eventi stressanti della prima infanzia e quelli ambientali incrementano i livelli delle citochine proinfiammatorie che, a loro volta, agiscono su attori secondari (ad esempio, le prostaglandine).
Attivano la microglia e attraverso il sistema del triptofano e della chinina coinvolgendo il sistema glutammatergico e gli altri circuiti .
Tali meccanismi hanno spinto i clinici a utilizzare specifici farmaci antinfiammatori per trattamento della depressione .
Un’importante review è stata effettuata dal gruppo di Bai nel 2020 che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di alcuni agenti in antinfiammatori per trattamento della disturbo depressivo maggiore in un totale di 1610 partecipanti.
Sono stati utilizzati i seguenti antiinfiammatori:
- Celecoxib (un inibitore delle ciclossigenasi 2)
- NASA (non-steroidal anti-inflammatory agents)
- Acidi grassi Omega-3
- Statine
I risultati degli studi sull’efficacia della terapia antinfiammatoria sono stati, tuttavia, contraddittori.
Uno studio rigoroso in doppio cieco condotto in 12 settimane di celecoxib ha rilevato che questo trattamento non aveva effetti superiori al placebo (Husain et al 2020).
Un’altro studio condotto su 19.114 e partecipanti affetti da depressione e trattati con 100 mg di aspirina al giorno ha dimostrato che gli individui che assumevano aspirina per 4-7 anni avevano un significativo anche se piccolo incremento del punteggio della depressione (Berk et al. 2020).
La MINICILLINA è un antibiotico tetraciclico con effetti antiinfiammatori e modulanti il GABA. Gli studi condotti su questo farmaco hanno evidenziato l’efficacia antidepressiva vedi ad esempio lo studio di Husain e lo stesso studio di Berk ma senza evidenziare significativi miglioramenti rispetto agli altri trattamenti. Un’interessante studio di Nettis e colleghi del 2021 ha riportato, invece, un significativo miglioramento del trattamento antidepressivo con la minociclina in pazienti con depressione che avevano elevati livelli di CRP .
MODULATORI ACIDO Γ-AMINO-BUTIRRICO
Le disfunzioni cognitive, compresa la memoria episodica, il peggioramento dell’apprendimento, il bias negativo, la ridotta capacità di risolvere i problemi sono frequenti nella depressione.
Il BREXANOLONE, un metabolico del progesterone, è un modulatore positivo del recettore che esercita effetti a livello sinaptico ed extrasinaptico. Ha ricevuto l’approvazione dell’FDA nel 2020 negli USA.
STIMOLAZIONE CEREBRALE
Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva
La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una forma di stimolazione cronica non invasiva che non richiede un anestetico.
La macchina TMS genera un campo magnetico che stimola particolari aree cerebrali.
Questo processo può portare a cambiamenti dell’eccitabilità neuronale ad effetti scatenanti le strutture corticali e subcorticali.
Le aree cerebrali che sono particolarmente rilevanti nel TMS sono:
- Corteccia prefrontale dorso laterale sinistra
- che è sotto stimolata dalla depressione ed è associata alla resistenza terapeutica
- stimolata ripetutamente da TMS ad alta frequenza e ripetutamente (rTMS)
- corteccia prefrontale destra
- che iperattiva nella depressione
- Stimolata dalla bassa frequenza
- la RTMS richiede 30 45 minuti di trattamento per una volta al giorno almeno per quattro settimane
STIMOLAZIONE TRANSCRANICA A CORRENTE CONTINUA
La TDCs (transcranial direct current stimulation) comporta l’applicazione di una debole corrente elettrica al cuoio capelluto mediante un anodo e un catodo, spesso mediante l’uso di un cappuccio.
Il trattamento comporta in genere da 5 a 10 simulazioni al giorno per sei settimane. La risposta fittizia è, tuttavia, ampia.
Una meta-analisi di Moffe et al. 2020, tuttavia, indica che la tDCS sembra essere significativamente efficace anche sulla remissione .
La tDCS è considerata essere sicura ben tollerata anche se è stato riportato un caso di crisi comiziale in un paziente con precedente epilessia e un caso di bruciatura del cuoio capelluto.
È stato riportato anche un rischio del 3,3% di bilancio nella fase maniacale.
CONCLUSIONI
La comunità scientifica e clinica, concludono gli autori, ha fatto numerosi progetti progressi nell’utilizzo e nelle conoscenze sui meccanismi e l’uso di farmaci. Sta sviluppando nuovi agenti per testarli al fine di migliorare il trattamento biologico della MDD.
Importanti sviluppi sono rappresentati dal fatto che molti agenti hanno una rapida di azione in termini di efficacia e che possono essere utilizzati clinicamente in diverse situazioni.
Molti dei nuovi agenti possono sono utilizzati in presone con depressione resistente e permettono l’impiego in sottogruppi di pazienti.
Suggerimenti bibliografici
- Rush AJ ,Warden D, Wisniewski SR et al. STAR*D: revising conventional wisdom.CNS Drugs. 2009; 23: 627-647
- Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.Lancet. 2018; 391: 1357-1366
- Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders.Neuropharmacology. 2012; 62: 63-77
- Marcantoni WS, Akoumba BS, Wassef M et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009–January 2019.J Affect Disord. 2020; 277: 831-841
- Conley AA, Norwood AEQ, Hatvany TC, Griffith JD, Barber KE. Efficacy of ketamine for major depressive episodes at 2, 4, and 6-weeks post-treatment: a meta-analysis.Psychopharmacology (Berl). 2021; 238: 1737-1752
- Moffa AH, Martin D, Alonzo A et al. Efficacy and acceptability of transcranial direct current stimulation (tDCS) for major depressive disorder: an individual patient data meta-analysis.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020; 99109836
- Wagner-Jauregg T, Wagner W, Vonderbank H. Über die Hemmwirkung einiger Amine auf das Wachstum von Tuberkelbazillen.Naturwissenschaften. 1949; 36: 30
- Bai S, Guo W, Feng Y et al. Efficacy and safety of anti-inflammatory agents for the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; 91: 21-32
- Husain MI, Chaudhry IB, Khoso AB et al. Minocycline and celecoxib as adjunctive treatments for bipolar depression: a multicentre, factorial design randomised controlled trial.Lancet Psychiatry. 2020; 7: 515-527
