Sostanza P: un neuropeptide

(rivisitazione e libera traduzione da Hokfelt T, Kuteeva E. Substance P: A Neuropeptide. Am J Psychiatry 163:4, 578, 2006)

La sostanza P è in peptide composto da 11 aminoacidi (con la sequenza: Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met). Insieme alla neurochinina A (NKA; precedentemente conosciuta come sostanza K) e alla Neurochiinina B appartiene alla famiglia delle Tachichinine. È largamente distribuita nel sistema nervoso delle specie animali e dell’uomo. I peptidi sono sintetizzati attraverso la traduzione e la trascrizione in maniera differente dai classici neurotrasmettitori. La sostanza P è codificata dal gene Preprotachichina-A, quindi è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico a partire da un grande precursore proteico e quindi trasferita all’Apparato di Golgi per essere assemblata e infine trasportata verso la membrana citoplasmatica per il rilascio esocellulare.

I 3 recettori finora conosciuti delle tachichinine sono accoppiati alla Proteina G e sono indicati come NK1, NK2 e NK3. La Sostanza P si lega con alta affinità ai recettori NK1. La sostanza P è presente ad alte concentrazioni nelle terminazioni nervose in particolari regioni del cervello dei mammiferi dove è funzionalmente disponibile. I peptidi quasi sempre coesistono con i tradizionali neurotrasmettitori suggerendo che le loro azioni sono complementari a quelle di questi classici neurotrasmettitori. Per esempio, la sostanza P coesiste con la serotonina, con l’ormone THR (thyrotropin-realising hormone) e probabilmente con il glutammato in alcuni neuroni bulbo-spinali.

Nell’uomo la sostanza P coesiste con la serotonina in molti neuroni del nucleo del raphe dorsale che si proiettano alla corteccia cerebrale così come con il GABA. I neuroni così possono rilasciare un “cocktail” di messaggeri (peptidi e classici trasmettitori) quando sono stimolati a produrre uno spettro di azioni. A tal riguardo, i neurotrasmettitori e i peptidi differiscono nel diverso modo di sintesi e di sostituzione dopo il rilascio. I trasmettitori sono sintetizzati nelle terminazioni nervose e sono riassorbiti dalla sinapsi nel neurone presinaptico dopo il rilascio; i peptidi sono sintetizzati dal DNA nelle cellule; trasportati alla sinapsi e quindi rilasciati, metabolizzati, con la necessità di una nuova sintesi e di trasporto lungo l’assone per una ulteriore azione. La sostanza P è presente nei neuroni dei gangli dorsali (sensoriali primari) ed è dal punto di vista funzionale legata al dolore. Le ricerche sul ruolo specifico dei neuropeptidi, incluso la sostanza P sono state, tuttavia, evasive per diversi decenni. L’interesse è cresciuto in seguito all’ipotesi del suo ruolo come peptide pronoceptivo e quindi nella trasmissione dell’impulso associata al dolore. E’ interessante notare che i livelli della sostanza P (e di altri peptidi) variano drasticamente in risposta ad eventi traumatici ambientali che spesso incrementano o riducono il rilascio dei peptidi, e nei sistemi sensibili ai peptidi possono aiutare i sistemi neuronali ad adattarsi al trauma, a migliorare l’adattamento e a promuovere la guarigione. I ricercatori hanno ipotizzato che i peptidi possono esercitare molte azioni quando il sistema nervoso è messo alla prova da eventi stressanti, suggerendo il coinvolgimento in diverse malattie del cervello e la loro disponibilità come target per un intervento terapeutico. Infatti, una azione antidepressiva di un antagonista della sostanza P (NK1) è stata riportata nel 1998 ma l’efficacia non è stata confermata da studi successivi. Studi recenti indicano il ruolo della Sostanza P anche nella infiammazione neurogenica, dove la sostanza P interagisce con il peptide conosciuto come Bradichinica. Studi clinici hanno rilevato che gli antagonisti non peptidici della sostanza P possono avere piccoli effetti antidolorifici nell’uomo. I recettori della Sostanza P sono anche concentrati nell’amigdala. Interessante notare che in MK-869, antagonista recettoriale NK1, blocca li comportamento legato alla amigdala della vocalizzazione allo stress nei piccoli di cavia separate dalla madre. Basandosi su questo tipo di ricerche, antagonisti dei recettori NK1 sono stati valutati recentemente come antidepressivi e come ansiolitici. L’antagonista della sostanza P il aprepitant è disponibile in commercio nel trattamento della nausea e del vomito indotto dalla chemioterapia. La sostanza P è coinvolta nella trasmissione degli impulsi del dolore dai recettori periferici al sistema nervoso centrale. È stato ipotizzato che gioca un ruolo importante nella genesi della fibromialgia.

References:

• Hokfelt T; Kuteeva E. Substance P: A Neuropeptide. Am J Psychiatry. 2006 Apr; 163 (4): 578.
• Ishida T et al. Plasma substance P level in patients with schizophrenia: a cross-sectional study. Psychiatry Clin Neurosci. 2011 Aug; 65 (5): 526-8.
• Nestler E et al. Neuropeptides and Purines. In: Molecular Neuropharmacology (Nestler AJ, Hyman SE, Malenka RC, eds). The McGraw-Hill Companies, New York, 2014
• Corrigan F, Vink R, Turner RJ. Inflammation in acute CNS injury: a focus on the role of substance P. Br J Pharmacol. 2015 Apr 1. doi: 10.1111/bph.13155.

Sostanza P nella depressione e nel PTSD

Un recente lavoro condotto da Geracioti et al. (Am J Psych 2006) ha evidenziato che elevate concentrazioni della sostanza P nel Sistema Nervoso Centrale SNC) sono coinvolte sia nella depressione che nel PTSD. L’aumento marcato della sostanza P nel SNC durante e dopo l’invio di stimoli che provocano i sintomi delle suddette patologie, ma non dopo stimoli neutri, sottintende il coinvolgimento della sostanza P nel meccanismo dello sviluppo dei sintomi acuti del PTSD. Questi risultati hanno anche evidenziato che la sostanza P cerebrale risponde immediatamente allo stress psicologico nell’uomo.