Stress nell’infanzia, depressione nell’adolescenza e geni

Gli eventi stressanti che colpiscono la prima infanzia (ELS) possono causare disturbi psichiatrici in anni successivi. Questi eventi stressanti sono indicati con la sigla ELS, acronimo di Early Life Stress. Tra i più frequenti ELS sono indicati gli abusi sessuali, gli abusi fisici, i maltrattamenti e l’abbandono. Diverse ricerche iniziano a segnalare il ruolo degli ELS nella modificazione dei geni che contribuirebbero alla comparsa di disturbi depressivi nell’adolescenza e in epoche successive.

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Le conseguenze degli ELS nella prima infanzia

La prima infanzia è un periodo sensibile e critico per lo sviluppo del cervello. Durante questo periodo si ha la maturazione e la formazione delle strutture cerebrali. Si formano le sinapsi e le connessioni dei neuroni tra diverse zone del cervello. Se durante questo periodo il bambino subisce gravi eventi stressati lo sviluppo cerebrale può avere enormi conseguenze. Il fenomeno del pruning che avviene durante l’adolescenza e contribuisce alla rimodulazione della rete neuronale può entrare in gioco nello sviluppo di patologie psichiatriche.

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Gli eventi stressanti che si manifestano durante le prime fasi di vita sono indicati con l’acronimo ELS (Early life Stress). Essi sono causa di disturbi fisici e mentali in età successive così come nell’adolescenza (Alameda et al 2021). Gli ELS sono molto frequenti, spesso non sono segnalati o denunciati. Nonostante ciò, negli USA sono stati registrati più di 180000 casi di abuso infantile (Rivara et al. 2019).

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Quali sono gli ELS più frequenti.

Gli ELS più comuni sono l’abuso fisico, l’abuso sessuale, l’abbandono fisico ed emotivo. Essi sono importanti fattori di rischio per lo sviluppo di malattie organiche (ad es., diabete, malattie cardiovascolari, tumori) in età adulta. (Danese & Tan 2014). Possono essere, inoltre, responsabili di un aumento dei disturbi psichiatrici (ad es. disturbo depressivo maggiore, schizofrenia, etc.) Alcuni dati evidenziano, inoltre, chiaramente il potenziale impatto dei tipi più “silenziosi” di maltrattamento infantile (diversi dall’abuso fisico e sessuale) sullo sviluppo della depressione (Grisby et al. 2020; Infurna et al. 2016). Un aumentato rischio di sviluppare disturbi organici e psichici nella adolescenza è stato riscontrato in seguito a ELS (Barros et al. 2022, LeMoult et al. 2020).

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Suicidio ed ELS

Il suicidio e i tentativi di suicidio sono tra i più importanti problemi in psichiatria, responsabili di almeno 800.000 morti all’anno. Sono stati proposti numerosi modelli che differiscono nella loro enfasi sul ruolo dei fattori psicologici, sociali, psichiatrici e neurobiologici nello spiegare il rischio di suicidio.

La disregolazione del temperamento affettivo può essere uno dei possibili fattori di rischio per la prognosi clinica nei pazienti depressi. È importante notare che gli ELS sono importanti fattori di rischio suicidario in età adulta. Tra i diversi ELS l’abuso sessuale e l’essere testimoni di violenza domestica sono significativamente associati ad un altro rischio di ideazione e tentativi suicidari (Stewart et al. 2019).

Lo stress e l’attività disregolata dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), misurata dai livelli di cortisolo, sono importanti fattori di rischio aggiuntivi per il suicidio. Le prove di altri presunti fattori di rischio di suicidio correlati allo stress, tra cui traumi infantili, funzione esecutiva compromessa, impulsività e sonno interrotto, sono considerate insieme all’impatto della storia familiare di suicidio, influenze perinatali ed epigenetiche sul rischio di suicidio (O’Connor et al. 2020).

È interessante notare che i pazienti con disturbi mentali che hanno avuto una storia di ELS rappresentano un sottotipo differente clinicamente e biologicamente con sintomi di maggiore gravità, con una minore risposta terapeutica e un maggiore rischio suicidario. Una recente metanalisi ha riportato che l’abuso emotivo, l’abuso fisico e sessuale sono significativamente associati ad un elevato rischio suicidario negli adulti (Zatti et al.  2017).

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^{Gli ELS modificano i geni e le proteine del cervello?}

Lo studio condotto dai ricercatori Ochi e Dwivedi (2023) del Dipartimento di Psichiatria dell’Università dell’Alabama di Birmingham degli USA risponde affermativamente. Esistono studi sempre più numerosi che hanno individuato una stressa associazione tra ELS e modificazioni genetiche.

Studi su animali e umani indicano che gli ELS hanno effetti negativi sullo sviluppo del cervello, rendendo gli individui più vulnerabili allo sviluppo di disturbi comportamentali e neuropsichiatrici. Questo risultato è dovuto, almeno parzialmente, alle interruzioni nella regolazione genica del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che svolge un ruolo vitale nella programmazione neurale precoce e nella salute del cervello nell’età adulta (Campbell et al. 2022). Le modificazioni genetiche più studiate legate agli ELS riguardano quelle associate alla comparsa di disturbi depressivi in adolescenza e nell’adulto.  Ad esempio, è ben documentata una associazione tra il BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e i disturbi psichiatrici così come la depressione e il suicidio nella popolazione adulta (Alshaya et al. 2022, Soga et al. 2021, Murgatroyd et al. 2015).

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Ma cosa succede?

Gli ELS come possono modificare i geni, il DNA? Il DNA è formato da quattro tipi di mattoncini diversi, i cosiddetti nucleotidi (adenina, timina, citosina e guanina). I nucleoditi si susseguono in un ordine ben stabilito, formando i codici genetici responsabili della produzione di specifici aminoacidi.  

Tra i vari codici genetici associati agli ELS è stato studiato il gene che produce il BDNF. È stato dimostrato che gli ELS possono modificare la sua sequenza genetica. Ad esempio, è stata studiata la sostituzione dell’aminoacido valina con l’aminoacido metionina, associata allo sviluppo di disturbi psichiatrici, così come la depressione (Zhao et al. 2018). Uno degli studi più comuni negli ELS è lo studio del polimorfismo del nucleotide singolo (SNP).

Nel gene del BDNF, il SNP, che è la sostituzione della valina (VAL) con metionina (Met) nella regione codificante funzionale del codone 66 (BDNF Val66Met), ha ricevuto le principali attenzioni nei disturbi mentali, compresa la depressione (Zhao et al. 2018).

Diversi studi hanno dimostrato l’associazione tra il polimorfismo BDNF Val66Met e la risposta allo stress ELS (Chen et al. 2012, 2013)

I livelli di cortisolo possono giocare un ruolo importante nelle persone che hanno subito una violenza sessuale in adolescenza. È stato osservato, infatti, che nei pazienti con PTSD, ridotti livelli di cortisolo erano stati trovati dopo un periodo di tempo dal trauma subito. (Fogelman & Canli 2018).

La SNP della regione promotrice del gene del transporter della serotonina (5HTTLPR) è stato studiato nella depressione degli adolescenti.

In questo disturbo, un principale effetto significativo e un effetto della interazione gene-ambiente dell’allele breve SS era stato trovato solo nelle femmine, suggerendo differenze di genere nella interazione tra il polimorfismo 5HTTLPR e il maltrattamento come predittivo della depressione negli adolescenti.

L’analisi del BDNF negli adolescenti vittime di disastri naturali  ha dimostrato l’interazione gene-ambiente.

Alcuni studi hanno evidenziato che anche altri geni, così come il gene del recettore mineralcorticoide (NR3C2) il gene promotore del transporter della serotonina (SLC6A4) e il gene della proteina legante  FK506 (FKBP5)(Bajaj et al. 2022, Morrison et al. 1990, Murphy et al. 2008).

Alcuni recenti studi genetici molecolari indicano che le basi genetiche per tratti complessi come la MDD sia poligenetica, che risulta da una combinazione di molte varianti genetiche (Mistry et al. 2018).

Usando un approccio poligenetico, uno studio recente ha esaminato  l’interazione tra rischio genetico di MDD e un indice longitudinale di genitorialità critica in relazione allo sviluppo dei sintomi depressivi dall’infanzia alla adolescenza (Nelemans et al. J Youth Adolesc, 2021).

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EPIGENETICA e associazione con ELS e depressione negli adolescenti.

L’epigenetica nel contesto degli ELS e i disturbi mentali durante l’adolescenza è un campo di ricerca emergente. Con il termine epigenetica si intendono i cambiamenti dell’espressione genetica di lunga durata.

Questi cambiamenti sono regolati da meccanismi trascrizionali, post-trascrizionali e/o post-traduzionali così come la metilazione del DNA (vedi in seguito), l’idrossimetilazione del DNA e le modifiche dell’istone che non comportano alcun cambiamento nella sequenza del DNA.

Queste modificazioni epigenetiche sono state riportate in numerose condizioni psichiatriche. Prove crescenti suggeriscono che la modificazione epigenetica è vitale nei processi biologici della depressione. I risultati degli studi che esplorano le associazioni tra metilazione del DNA e depressione sono stati incoerenti (Zhu et al. 2023).

Diverse review recenti hanno sottolineato l’importanza dell’epigenetica nelle modificazioni dei cambiamenti indotti dagli ELS negli uomini e negli animali. Si sottolineano gli studi di Allen et al. 2020; Misra et al. 2019; McGowan et al. 2010.

Una recente metanalisi di Zhu (2023) ha trovato che l’ipermetilazione di alcuni geni, così come quelli del BDNF, è associata con un aumentato rischio di depressione. In particolare, è stata riscontrata una associazione tra l’ipermetilazione dei loci SLC6A4 e NR3C1 dei geni del BDNF e i sintomi depressivi. I risultati di questo studio potrebbero fornire alcune prove materiali per la prevenzione e la diagnosi della depressione.

Gli autori Ochi e Dwivedi concludono che ELS, come l’abuso fisico o sessuale e l’abbandono, possono portare a modificazioni genetiche a lungo termine. Tra queste sono state descritte la cosiddetta metilazione del DNA e l’alterata espressione del microRNA.

Le conseguenze sono una riorganizzazione errata dei geni e alterazioni nella regolazione genetica. Queste modificazioni possono causare alterazioni della rete neuronale con la proliferazione di cellule anomale, all’alterazione della plasticità sinaptica, della neurotrasmissione e della neuroinfiammazione.

Tutto ciò può portare a malattie fisiche e mentali negli adolescenti.

Le manifestazioni cliniche negli adolescenti possono causare a loro volta modificazioni epigenetiche e sviluppare disturbi neuropsichiatrici in età adulta.

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METILAZIONE DEL DNA

• La metilazione del DNA è uno dei meccanismi epigenetici maggiormente studiati riguardo le malattie psichiatriche.
• La metilazione del DNA è definita come una aggiunta di un gruppo metilico sul quinto carbone delle Citosine (5-metil-Citosina – 5mC) che si manifesta comunemente durante la vita di un individuo e anche durante lo sviluppo.
• La funzione della metilazione 5mC nelle differenti regioni del genoma non è del tutto conosciuta.
• La metilazione del DNA è riportata nei siti CpG nei promotori genetici ed è responsabile del silenziamento della trascrizione dei genomi nei mammiferi.
• I siti CPG sono regioni del DNA dove una Citosina si trova vicino ad una Guanina separati da un gruppo fosfato.
• Nella metilazione del DNA alle regione promotrici, sono coinvolti tre processi:
  • Metilazione de-novo del DNA
  • Mantenimento
  • Demetilazione

• Gli enzimi metiltransferasi DNA trasferiscono il gruppo metilico dalla S-adenosil-L-metionina alla Citosina, mentre le proteine di traslocazione 10-11 metilcitosina diossigenasi e timina DNA glicosilasi eseguono la metilazione attiva.

• Nel corpo del gene, il promotore ricco di CG, che è altamente metilato viene, così, messo a tacere.

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Studi sul ruolo della metilazione del DNA nella depressione dell’adolescenza

• Studi clinici:
  • Diversi studi clinici hanno esaminato l’associazione tra la metilazione del DNA e gli ELS negli adolescenti.
  • Cecil et al. 2016
    • Raccolto DNA dalla mucosa buccale di 126 adolescenti e ha valutato la metilazione del DNA.
    • Trovata forte associazione tra metilazione del DNA e abuso fisico.
    • Significativa associazione tra:
      • abuso fisico e presenilina 2 (PSEN2)
      • abuso sessuale e sottotipo subunità 2 del recettore ionotropo glutammato NMDA (GRIND2D)
      • abbandono e sinaptiojanina 2 (SYNJ2).

L’aspetto interessante di queste ricerche è che le variazioni epigenetiche possono differenziarsi dal tipo di ELS e di conseguenza agire sulla psicopatologia.

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Conclusioni

Sebbene diversi studi mostrano che le modificazioni epigenetiche sono critiche nel mediare gli effetti dell’ELS su diversi aspetti del comportamento degli adulti, un ampio gruppo di ricerche ha valutato tale possibilità. Recentemente, i contributi epigenetici alla ereditarietà delle malattie mentali stanno gettando nuova luce sui fenomeni critici per lo sviluppo di patologie psichiatriche.

Gli studi più interessanti includono le modificazioni del DNA e il RNA non codificante.

Stati depressivi nelle madri possono essere associati anche con il funzionamento dei loro figli, compresa una maggiore vulnerabilità all’insorgenza di depressione in età successive.

L’epigenetica è emersa come un importante potenziale obiettivo per lo sviluppo dei ricerche future per ila diagnosi precoce e il trattamento delle patologie psichiatriche.

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