Verso i meccanismi dei circuiti della patofisiologia della depressione

I ricercatori Spellman e Liston del Department of Psychiatry e del  Brain and Mind Research Institute della Weill Cornell Medicine di New York, USA, hanno effettuato una breve revisione dei più significativi e importanti dati che sono emersi nell’ambito della ricerca sui meccanismi fisiopatologici della depressione.

[vedi articolo:

Spellman T, Liston C. Toward Circuit Mechanisms of Pathophysiology in Depression. Am J Psychiatry 2020 May 1;177(5):381-390]

La depressione è una sindrome eterogenea che implica la presenza di differenti processi patofisiologici in differenti pazienti. Sebbene anni di ricerca e di valutazione dell’efficacia nella pratica clinica dei trattamenti farmacologici hanno stabilito il ruolo di diversi meccanismi neurochimici (ad es. serotonina, dopamina) nei disturbi depressivi, i trattamenti farmacologici si sono dimostrati altamente efficaci solo in un terzo di pazienti depressi essendo, invece, scarsamente o per niente efficaci nei restanti.

“Queste osservazioni hanno motivato un crescente interesse nello sviluppo e nella valutazione di modelli alternativi secondo i quali la depressione sarebbe causata da un processamento disfunzionale delle informazioni in specifiche aree e network cerebrali. Il ruolo dei modulatori monoaminergici è ancora l’elemento chiave ma l’azione degli antidepressivi avverrebbe attraverso il coinvolgimento della plasticità cerebrale, nel rimodellamento della connettività sinaptica e modificando le proprietà funzionali di specifici circuiti neuronali.

Le neuroimaging per conoscere la disfunzione dei circuiti cerebrali nella depressione

Studi recenti effettuati con MRI strutturale hanno indicato che la depressione è associata a una riduzione del volume del:

• Talamo
• Gangli basali
• Ippocampo
• Corteccia profrontale
• Corteccia orbitofrontale

e in alcuni studi:

• Amigdala
• Corteccia cingolata anteriore

[vedi articolo di: Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:675-690]

Tuttavia, le differenze sono modeste e non è chiaro se siano dovute alla perdita neuronale, alla atrofia dei dendriti, alla perdita di cellule gliali oppure ad altri processi.

Altri studi effettuati con fMRI e PET hanno identificato correlati funzionali in alcune delle stesse regioni cerebrali, nella depressione e nella normale malinconia:

• incremento della attivazione della amigdala in risposta a stimoli visivi e verbali negativi;
• riduzione attività prefrontale laterale durante compiti di regolazione dell’emozione e di controllo esecutivo.
• Incremento del flusso ematico nella corteccia cingolata anteriore e dell’insula anteriore
• Riduzione del flusso ematico nella corteccia prefrontale dorsolaterale destra
• Ridotta risposta alla ricompensa nel nucleus accumbens

Studi più recenti hanno mostrato che la depressione è associata a:

• incremento funzionale delle connessioni che coinvolgono la corteccia cingolata anteriore subgenuale, il talamo, e la rete network di base.
• Riduzione nella rete di controllo delle attività fronto-parietali
• Alterata interazione tra la rete di controllo frontoparietale e la rete di modalità default.

Nell’insieme questi studi hanno iniziato a definire il network delle aree cerebrali che sono costantemente alterate nella depressione, sebbene con i limiti legati alle indagini osservazionali, all’accesso alle scansione delle tecniche di neuroimaging utilizzate  in gruppi di pazienti depressi confrontati con gruppi di soggetti sani (questo approccio può essere potente, ma preclude gli sforzi della ricerca per  conoscere come i cambiamenti della struttura della funzione dei circuiti cerebrali nel tempo).

Un altro limite è legato alla eterogeneità sindromica della depressione con la tendenza delle neuroscienze a ignorarne l’eterogeneità diagnostica. Questo approccio è svantaggioso perché incrementa il potere statistico per la valutazione delle alterazioni funzionali che sono condivise da più pazienti a livello di gruppo, ma è anche limitante in quanto non delinea i processi patofisiologici che sono operativi in sottogruppi di pazienti, oscurando le importanti differenze individuali.

Studi di neurimaging su larga scala

Per superare i limiti della ricerca, per raccogliere e armonizzare i dati dei diversi centri di ricerca internazionali sono stati ideati dei progetti, così come l’ Human Connectome Project. Questi progetti hanno la potenzialità di agevolare lo sviluppo di nuovi approcci per la conoscenza e la caratterizzazione dell’eterogeneità diagnostica della depressione, studiando come le varianti genetiche influenzino la funzione del network cerebrale e l’impatto dei fattori demografici come il sesso e l’età, elementi critici nella depressione e difficile da studiare nei piccoli gruppi.

I consorzi UK Biobank e ENIGMA hanno raccolto dati su larga scala. Nel loro database hanno inserito scansioni di neuroimaging, di sequenze genetiche di numerosi partecipanti (> 500.000 UKB e > 320.000 ENIGMA).

Questi studi su larga scala hanno iniziato a studiare come le alterazioni cerebrali di specifici circuiti cerebrali possano predire le differenze individuali nella risposta agli SSRI, a sedute di TMS o alle psicoterapie, come la CBT. Gli studi su larga scala dovrebbero, quindi, facilitare le conoscenze della eterogeneità diagnostica della rete cerebrale e predire le differenze individuali nella risposta al trattamento basandosi sulla misurazione funzionale e strutturale dei circuiti cerebrali.

La depressione è fondamentalmente una forma episodica di malattia mentale. I meccanismi che mediano il “dentro e il fuori” degli episodi depressivi non sono, tuttavia, ben conosciuti, soprattutto a livello dei circuiti neuronali.

I meccanismi che mediano l’induzione di un episodio depressivo, il suo mantenimento e le successive remissioni non sono ben definiti. Perché alcuni pazienti sviluppano più episodi depressivi durante l’anno mentre altri rimangono eutimici per molti anni rimane non risaputo.

Importanti risultati dagli studi di neuroimaging.

Nonostante i limiti descritti in precedenza l’incremento degli studi di neuroimaging sulla fisiopatologia della depressione ha portato nuove evidenze scientifica e ipotesi di lavoro. In particolare, per la prima volta sono state evidenziate importanti differenze nella topologia delle reti funzionali. Così come sono unici e differenti i volti, i nasi, le labbra, gli occhi e i delineamenti in ogni individuo allo stesso modo sono organizzate le reti neuronali cerebrali in ogni individuo. Questo conferma il rischio degli studi di gruppo di mascherare le differenze individuale della depressione.

Verso nuovi campi di ricerca.

Gli studi di optogenetica e chemogenetica in vivo hanno spinto la ricerca ad accedere a nuove dimensioni di specificità nel modulare e misurare l’attività cerebrale. Tra le prime dimostrazioni in vivo di optogenetica per controllare il comportamento degli animali si segnala lo studio del gruppo di Deisseroth (2009).  I ricercatori hanno riportato un salvataggio comportamentale del movimento nei ratti emi-parkinson mediante stimolazione eccitatoria dei neuroni piramidali dello strato V della corteccia motoria. Mentre stimolazioni non specifiche di questi neuroni non determinarono alcun cambiamento motorio, stimolazioni dei loro associ terminali nel nucleus subtalamico suscitarono il peggioramento motorio.

Questo risultato confermò il principio, da molto tempo presunto e che può essere importante nella depressione, e che potrebbe guidare il disegno di molti disegno optogenetici, secondo il quale la specificità della connettività a lungo raggio è criticamente importante nel controllare le dinamiche dei livelli dei circuiti neuronali. Successivamente sono stati sviluppati numerosi studi secondo questa indicazione, studi che hanno iniziato a confermare e individuare il ruolo di diversi circuiti neuronali nel processamento e nella modulazione neuronale responsabile della fisiopatologia della depressione.

Limiti e future indicazioni

Attualmente gli studi di optogenetica dei meccanismi dei circuiti di livello che regolano la motivazione e il comportamento della ricerca della ricompensa e la loro disfunzione negli stati di stress cronico hanno prodotto promettenti modelli di reti neuronali che possono aver un ruolo della conoscenza della patofisiologia della depressione. Questi studi sono concentrati sull’area ventrale del tegmento, sul nucleus accumbens, sulla corteccia prefrontale, con i potenziali ruoli critici dei nodi nella abenula laterale, nel nucleo dorsale del rafe, nell’ippocampo ventrale, nell’amigdala basolaterale, e nel pallidum ventrale.

I limiti degli studi traslazionali sono molteplici:

• Difficoltà di integrare li studi sugli animali nei correlati umani della depressione (sintomi e comportamenti)
• Nessun modello animale della depressione può riportare fedelmente tutti gli aspetti della sindrome. Senza dire che alcuni sintomi depressivi che sono i fattori nucleari in molti individui, così come la tristezza, l’umore ridotto, i pensieri suicidari, i sensi di colpa e la bassa autostima sono empiricamente accessibili solo agli uomini.
• Mentre i primi studi di optogenetica si sono concentrati sul ruolo di regioni cerebrali coma la VTA , il nucleus accumbens e l’amigdala, c’è un crescente interesse nel conoscere come specifici tipi di cellule interagiscono con determinate aree cerebrali e come queste regioni siano organizzate in reti funzionali distribuite neuroanatomicamente.

Una volta che la nostra conoscenza della patofisiologia della depressione sia progredita, gli studi translazionali devono giocare un ruolo predominante nello sviluppo e nella ottimizzazione di nuovi trattamenti. Interventi di neurostimolazione terapeutica così come la rTMS e la DBS (Deep brain stimulation) sono gli ovvi candidati. Mentre gli antidepressivi richiedono l’ottimizzazione di due variabili chiave – dose e tempo – i trattamenti di neurostimolazione necessitano di uno spazio più ampio di parametri, come il bersaglio neuroanatomica, la forza della stimolazione, il ciclo di lavoro e la durata della stimolazione, tra gli altri fattori. Studi di neurofisiopatologia translazionale su modelli animali potrebbero a lungo termine identificare nuove strategie terapeutiche.

Un’altra promettente strada per lo sviluppo di trattamenti migliori riguarda la definizione di meccanismi di circuiti di livello mediante gli effetti terapeutici di nuovi antidepressivi e la conoscenza di come differiscono dai farmaci convenzionali monoaminergici (studi su antidepressivi a rapida azione simil-ketamina,  tianepine etc).

Conclusioni

La ricerca scientifica per conoscenza della patofisiologia della depressione dovrebbe muoversi almeno in 4 aree:

• Studi di neuroimaging su larga scala:
  1. Attraverso la collaborazione multicentrica, capace di sviluppare nuovi approcci, comprendenti modelli multivariati per conoscere la eterogeneità diagnostica
• Studi longitudinali di campionamento:
  1. La depressione è una malattia mentale fondamentalmente episodica. Le immagini longitudinali hanno il potenziale vantaggio di far conoscere come le variazioni funzionali in circuiti specifici mediano l’induzione, il mantenimento e la remissione dei sintomi depressivi.
• Integrazione degli studi di neuroimaging sugli uomini e sugli animali
• Modelli translazionali per sviluppare nuove terapie.